药审专家权威分析：近年我国中药新药注册申请不批准原因

      新药研发周期长、投入大、风险高，已经成为业界的共识。然而,由于日益提高的医药产业发展需求和公众获取新治疗手段的迫切性，新药的研发却一直方兴未艾。近年来，我国中药新药研发的质量有了一定程度的提高，研发水平也有了较大提升。但面对当前中药新药研发和注册的现状进行冷静思考，可以发现其中尚有许多问题有待挖掘并予以解决。基于此出发点，作者对近年来中药新药注册申请的技术审评结论情况进行了回顾分析，拟从分析近年我国中药新药注册申请不批准原因入手，从药品技术审评和注册管理的视角剖析当前中药新药研发和注册管理可能存在的问题，以期为相关工作提供参考。

      一、材料与方法

      1.1数据来源和分析步骤

      通过“国家食品药品监督管理局药品审评中心信息支持系统”中的相关数据库，检索并规整2006～2008年国家食品药品监督管理局药品审评中心受理承办的中药新药品种中审评结论为“不批准”的品种。逐个查询上述品种不批准的具体原因并进行分析和归类。得出了大类和每种具体的不批准原因，随后统计各大类原因及各种具体原因所涉及的不批准品种的数量，及其与全部不批准品种数量的百分比。通过各类不批准原因涉及品种的数量及其与全部不批准品种数量的百比来直观反映各类不批准原因的主次情况，以区分主要原因和次要原因。最后，在整体上对中药新药注册申请不批准的主要原因和次要原因进行综合分析，总结其中的规律，并探讨其中可能反映的问题。

      1.2中药新药的界定

      2007年版《药品注册管理办法》附件一中规定的中药注册分类第1～7类。注册分类第8类(改剂型品种) 和第9类(仿制药)不作为中药新药纳入分析。

      1.3数据整理的其他说明

      药品技术审评是一个动态的过程，本文统计的审评结论为截止至2010年1月1日的阶段性审评处理结论。

      中药新药注册申请的数量以实际品种数量计，并非按受理号数量计。对于申报注册的有效成分原料药、有效部位原料药、新药材、新的中药材代用品、药材新的药用部位5种情况，如有同时申报制剂，则仅统计制剂。相同原料药同时申请多个规格的，按1个品种计；相同原料药同时申请多个剂型的，按多个品种计。相同处方和工艺的复方制剂同时申请多个规格的，按1个品种计；申请多个剂型的，按多个品种计。

       1.4统计方法

       采用Excel2007软件对数据进行统计处理，并根据研究需要合理选择比较对象进行比较性分析。

      二、结果

      2.1近年我国中药新药注册申请不批准品种情况

      2006—2008年国家药品审评中心承办审评的中药新药注册申请中，截止2010年1月1日审评结论为“不批准”的品种共计247个，其中申请临床试验的品种218个，申请上市注册的品种29个。具体分布见表1。

表1近年中药新药注册申请不批准品种情况

      2.2中药新药注册申请不批准原因归类整理

      申请临床试验品种不批准的原因共9大类，29种具体原因。

      1、研发立题问题。具体原因包括：

      1.1有效部位、有效成分筛选与确定不合理或相关研究工作不充分；

      1.2选择中药注射剂进行开发的合理性不足或未能提供充分的研究依据；

      1.3经验方既往临床使用情况对其进入临床试验的支持依据不足；

      1.4涉及药材资源、环境保护以及可持续发展问题；

      1.5药品注册类别判定有误导致研究内容欠充分，已有的研究结果无法支持其进入临床试验；

      1.6拟定的临床给药方式或给药剂量不合理，临床病人依从性差或药代动力学研究结果不支持；

      1.7剂型(非注射剂)选择欠合理。

      2、组方合理性问题。具体原因包括：

      2.1组方不符合传统中医理论或理法方药不一致；

      2.2现代方或科研方的组方依据不足，缺乏实验数据支持；

      2.3民族药的组方不符合民族医学理论。

      3、适应症确定问题。具体原因包括：

      3.1适应症不明确或过于宽泛，或品种临床应用定位不明确，导致研究缺乏针对性；

      3.2对适应症的临床治疗现状和进展分析不足，包括治疗手段和用药选择空间、是否是中医药治疗的优势病种等方面的分析不足；

      3.3适应症的诊断标准、疗效判定标准和方法不明确或不合理，临床方案没有可实施性。

      4、非临床有效性问题。具体原因包括：

      4.1药效学试验设计或方法学不合理，无法提供非临床有效性依据；

      4.2已有的药效学研究结果显示药效作用不理想或对拟定适应症的有效性支持力度不足（有效性担忧）。

      5、非临床安全性问题。具体原因包括：

      5.1毒理学研究设计或方法学存在问题，不能提供充分的非临床安全性依据；

      5.2已有的非临床安全性研究结果提示毒性明显，安全剂量范围狭窄，风险大于可能的临床获益（安全性担忧）。

      6、工艺合理性问题。具体原因包括：

      6.1中药复方提取工艺研究不充分；

      6.2有效部位、有效成分的制备工艺合理性不足；

      6.3工艺不适合工业化大生产；

      6.4制剂工艺不合理。

      7、质量标准和稳定性研究问题。具体原因包括：

      7.1质量标准研究存在明显缺陷，无法对品种质量进行合理控制；

      7.2稳定性研究和考察未能达到相关要求；

      7.3省药检所质量标准复核、样品检验不合格。

      8、研究资料规范性和真实性问题。具体原因包括：

      8.1研究资料欠规范，原始记录等欠完整详细，研究质量控制差；

      8.2研究资料存在真实性问题，涉嫌造假；

      8.3未能按法规要求提供批准临床所需的研究资料，包括补充资料超时。

      9、药代动力学问题。具体原因包括：

      9.1药代动力学研究设计或方法学等存在问题，无法得出必要的药代动力学参数或研究结果；

      9.2已有的药代动力学研究结果尚无法支持品种进入临床试验。

      申请上市品种不批准的原因共5 大类，9 种具体原因。

      1、有效性问题。具体原因包括：

      1.1临床试验设计、方法学或研究质量控制存在问题，无法评价品种的有效性；

      1.2已有的临床研究数据表明品种疗效低，上市价值不大。

      2、安全性问题。具体原因包括：

      2.1临床试验设计、方法学或研究质量控制存在问题，无法评价品种的安全性；

      2.2已有的临床研究数据显示不良反应或副作用严重，可能的风险大于临床获益。

      3、合法性问题。具体原因包括：

      3.1合法性问题(临床试验实施不符合法规要求)

      4、工艺或处方问题。具体原因包括：

      4.1工艺或处方问题(和批准临床试验时比较，工艺或处方发生改变)

      5、研究资料规范性和真实性问题。具体原因包括：

      5.1研究资料不规范，原始记录等欠完整详细，研究质量控制差；

      5.2研究资料存在真实性问题，涉嫌造假；

      5.3补充资料超时。

      2.3各类不批准原因的主次情况分析结果

      分别统计各大类原因和各种具体原因涉及的不批准品种数量及其与全部不批准品种数量(申请临床试验218个，申请生产29个)的百分比，以体现和分析各种不批准原因的主次情况。具体涉及各类(种)不批准原因的品种数量及其与全部不批准品种数的百分比见表2。

表2近年中药新药申请临床试验不批准原因涉及品种数量及其百分比

表3近年中药新药申请上市不批准原因涉及品种数量及其百分比

      三、分析与讨论

      药品技术审评过程是一个综合分析和判读药品获益风险比值，并进行技术决策的过程。在这个过程中要对一个新药注册申请做出“不批准”处理，是基于各种考虑因素(包括药学、药理毒理、临床、生物统计学等专业因素，以及政治、经济、文化等社会因素)而进行的一种综合判断。例如，在中药新药临床试验申请的审评过程中，对一个品种是否符合中医理论、有无临床用药经验以及非临床药效学研究结果是否支持其进入临床试验等因素要进行综合考虑和评判。如果该品种在传统中医理论的符合度上较差，但其有确切的临床用药经验(提供了有说服力的以往临床应用总结材料)或者其已有非临床药效学研究结果足以支持其进行临床试验，此时就不宜仅依据“不符合中医理论”这个不批准原因做出“不批准”处理。因此，本文中单个品种的不批准原因往往有多个方面，其中包括关键原因，也包括其他非关键原因。

      上文所列的不批准原因是经过细分后的各大类和各种具体原因，如果不是关键原因，往往不会因为其中的某一条原因而致使具体品种无法获得批准。也正因如此，表2、3中涉及各类(种)不批准原因的品种数量之和可能超过具体品种的实际总数量。如2006～2008年申请临床试验品种中涉及第3大类不批准原因的品种数量为19个，但涉及中药新药注册申请不批准原因中3.1、3.2、3.3等3种具体不批准原因的品种数量之和却是27个。

      表2显示，近年来申请临床试验的不批准品种中涉及第1大类(研发立题问题)、第4大类(非临床有效性问题)和第5大类(非临床安全性问题)不批准原因的品种数量最多，涉及品种数量分别为99，97，105，即在申请临床试验不批准的全部品种中分别有45.41%，44.50%，48.17%的品种涉及了上述3类问题。提示这3个方面的问题可能是当前中药新药前期研发过程中的薄弱之处，或者是关键症结。同时，这也表明上述3个方面的问题可能是药品审评机构在技术审评过程重点关注和进行审查的内容。从遵循药品研发客观规律的视角分析，这3个方面确实是药品研究开发过程中需要重点把握的。对于药品研发立题方面的考虑，是药品研发的基点和轴心所在，位于药品研发的源头，牵涉到药品研发过程的每一个细节，因此其至关重要。对于药品研发过程中的非临床有效性考察，在我国中药新药研发和技术审评中依然处于重要地位，是由国内当前的药品研发实际状况所决定的。在国外发达国家，基于其相对成熟的药品监管和药品市场机制，出于研发风险控制的需要，企业作为药品研发的责任主体，会在早期重点关注候选药物的活性问题，而无需药品注册监管部门过多的从管理角度予以关注和强制要求。

      表2中的数据还显示，非临床安全性问题涉及品种数量最多，是申请临床试验品种不批准的最主要原因。而在非临床安全性问题中，绝大部分的原因是上文中5.1类原因，即经过审评发现由于毒理学研究设计或方法学存在问题，致使不能提供充分的非临床安全性依据，而并非通过可靠的毒理学试验证实新药品种的安全剂量范围狭窄等毒性问题而未进入临床。这种现象反映出的深层次问题值得深思。这种现象反映出国内中药新药前期研发在毒理学研究的设计和方法学方面还可能做不到有充分的把握，而对毒理学研究结果的科学合理分析和安全性风险的综合评估则显得更为困难。在这种背景下，药品注册管理加大对毒理学研究设计和方法学问题的关注力度，是切合实际的。

      再从表2中看申请临床试验品种不批准的原因可以发现，除了上述三大主要问题外，其次便是第2，7，8大类原因，在申报临床试验未获批准的全部品种中均有20%以上的品种涉及此3类原因。具体涉及到组方合理性问题、质量标准和稳定性研究问题以及研究资料规范性和真实性问题。其中研究资料规范性和真实性问题也是一个值得关注的问题，尤其对于第8.2种不批准原因(资料存在真实性问题，涉嫌造假。)，涉及的品种数量还不少。虽然经过注册研制现场核查，但在注册过程中仍能发现一些造假问题，说明注册现场核查仍有待加强。同时，其中折射出的国内中药新药研发行业一定程度上存在自律和诚信缺失的问题，值得业内深思。对于新药研发主体，应该加强自律，打牢诚信基石，以降低药品研发的风险；对于药品监管机构，应加强相关制度和机制建设并积极探索有效的途径，从制度和措施上加大监管对象的造假成本，使注册行业内不敢造假，不想造假。

      表3显示，近年来申请上市不批准品种中，第1大类不批准原因“有效性问题”涉及的品种最多，在全部申报生产不批准的品种中有75.86%的品种涉及该类不批准原因。而其中最主要的是涉及1.1种原因(临床试验设计、方法学或研究质量控制存在问题，无法评价品种的有效性)的品种，在全部申报生产不批准品种中有68.97%的品种涉及此种原因。这说明目前国内中药新药后期研发过程中，在临床试验的设计、方法学以及临床试验质量控制方面可能还面临着巨大的挑战。

      近年来，新的药品注册管理法规和技术要求较以往更强调了临床应用价值和有效性在批准中药新药上市评价中的重要性。同时，监管部门还积极推行Ⅱ期临床的探索性研究和安慰剂对照试验，并强化生物统计和分析方法的正确应用以及临床试验数据管理质量要求等，进一步提高了临床有效性方面的上市标准。而部分注册申请人和研究机构尚未能完全适应这种变化，尤其对于一些早年就开始临床试验的品种，参考的是以往研究标准，沿用的是以往思路与方法，因此导致了上述现象的发生。

      综上分析，近年来我国中药新药注册申请不批准涉及多方面的原因，其中主要原因包括有效性问题、安全性问题以及立题依据问题。这些原因自身规律和形成背景的分析，可以一定程度上反映出当前我国中药新药研发和注册管理面临的问题。这些问题值得进一步予以关注并进行深入的探讨。