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药审专家：中药新药临床有效性研究的一般原则
2014-08-29
来源：中国中医基础医学杂志
作者简介:程龙，男，副主任药师，国家食品药品监督管理局药品审评中心中药民族药临床部高级审评员，医学博士，从事中药、天然药物技术审评及心血管科、风湿科、骨科、外科、皮科临床专业主审和主审报告人。
有效性是药品的生命力，如何认识其有效性?如何避免错误评价?如何排除混杂的干扰因素，这都是临床试验的出发点。本文结合新法规的制定中药有效性研究的一般原则，不当之处敬请指正。
1 如何认识有效性
近些年若有闲暇时间，作者会看一些中医的医案。不轻信“效如桴鼓”的评价，用药品评价的角度来看，别有一番风味。如“石淋”按照西医疾病可能是泌尿系结石，仅仅症状消失并没有很大的临床意义，而是“石出”有效。名老中医岳美中有几例医案确实用药数剂有“沙石随尿而下”，并有X线为证，反映了中药的一定疗效。
鉴于中药临床特点，作为诊断制剂研发中成药的案例较少，为便于理解笔者将中药有效性集中在“某种干预措施给患者带来的好处”这一方面进行讨论。
有效性研究和评价是一个非常复杂的课题。因为所谓的干预可以是单独的，也可以是联合的。带来的好处可以是长期的，也可以是临时的。好处也许是可以感知的，也许从疾病的角度看是对患者有益的。总之，患者的受益是第一位的。
因此，从有效性评价角度来看，所谓的“好处”有可能混杂了许多干扰因素，评价的目的就是排除干扰因素，得出确定干预(试验药物)，在适当的人群上，通过适当的剂量和疗程，得到好处，这个“好处”是可以重复的。同时，这个“好处”与可能存在的安全隐患来说，是可以接受的。这就是我们进行试验的目的。
2 为什么无效的药物被认为“有效”
我们究竟需要了解哪些因素影响有效性的评价，使大家对“无效”的药物产生“有效”的幻觉。我们在临床有效性研究的过程中，一定要避免这样的情况发生。
2.1 诊断不确实和缺乏可信的评价疗效标准
如冠心病心绞痛仅凭症状和心电图判断可能存在假阳性诊断，心脏官能征患者可能会被以冠心病心绞痛患者纳入研究。所谓的有效其实是不可靠的。同样，疗效评价标准不被认可，得出的疗效也是不可靠的。
2.2 疾病的自限性与自发缓解
有些疾病有自限性可以自发缓解，如感冒和痛风性关节炎急性发作。纳入病程限定为5d，则疾病存在缓解的情况，说明是药物的疗效。由于古代医案多记录治疗前后的比较，缺乏安慰剂对照，是否真是药物的疗效还是疾病的自发缓解，我们在评价时还应有所甄别。如有些医案因缺乏安慰剂对照的临床试验，临床证据等级就没有RCT试验的证据等级高，让人产生若不服药可能疾病也能痊愈的想法。
2.3 安慰效应
很多疾病存在安慰剂效应，如冠心病心绞痛、妇女更年期综合征等。尤其是对疼痛的评价，安慰剂的确具有一定的疗效。
2.4 “张冠李戴”
有些临床试验不重视合并治疗的限定。疾病的好转也许并非是试验药物的作用，而是合并治疗的效果，可能出现张冠李戴的情况。
反过来看，也许本来是一个有效的药物，但是由于我们临床试验设计忽视了这4个问题，无法排除过多的混杂干扰因素，便无法得出可信的临床试验数据。
3 有效性试验设计的一般考虑
3.1 确定“试验目的”为试验设计的首要问题
建议临床试验设计人员可以从以下流程考虑:“药物研发背景→临床试验定位→临床试验目的→临床试验设计→疗效评价→说明书撰写→指导临床用药”。
目前申报资料多数案例存在试验目的不清、主观臆断性强的情况，研制者没有考虑到药品研发的规律。如剂量的确定，目前研究通常会忽视剂量的考察，所谓的剂量确定，只是在研发的初期基于药材处方工艺得率结合制剂的要求得出的，剂量的设置往往缺乏临床依据，临床试验对此考虑不足。按照法规的要求完成最少病例数，并且统计结果P≥0.05 就得出疗效与阳性对照药相当，试验药品有效的结论。这种试验设计具有代表性，反映了目前临床试验研究水平仍有待进一步提高的现状。
本文强化试验目的的重要性，是基于“从临床中来、到临床中去”的指导思想。试验目的要和临床定位紧密结合，才能研发出有临床价值的好药。所以进行有效性临床试验设计，一定要重视药品的研发背景，如果药物来源于临床，要重视药物在临床中是如何应用的、剂量多少、药物的疗效特点；若药品来源于科研，就要重视药物的药效学资料，若缺乏临床背景的信息就需要通过临床探索试验得到，并结合处方和适应证特点，尽可能反映药物的临床特点。
我们要确定试验目的首先要了解有效性的实质——临床价值，因为有效性研究重点在于发现和验证药物的临床价值。作为药品临床价值是多方面的，如治疗疾病、改善症状、改善证候、延缓疾病进展、预防疾病发生、防止疾病复发、减少不良反应、提高生活质量、减少死亡等不良事件发生、延长寿命、诊断疾病等等。定位于不同的临床价值，就会有不同的试验目的，临床试验设计就会有区别。
如冠心病心绞痛临床治疗的主要目的有:缓解心绞痛急性发作；减少心绞痛的发作频率、减轻疼痛程度，改善症状与证候；防止心肌梗死等心血管事件发生。不同的临床治疗目的，所需要的药物的特性就不同，临床试验就是要反映药物的不同特性，用于指导临床用药(图1)。
3.2 分期试验，由未知到已知、由探索到验证
为什么要进行临床分期，这是基于我们认识未知事物所必须经历的一个过程，是一个由未知到已知、由探索到验证的过程。
我们进行临床试验设计，每个试验都只有一个主要目的，只回答部分临床问题。在有效性方面，我们一定要重视II期临床试验的关键作用。ICH E8《临床研究的一般考虑》指出，“II期研究对于目标适应证的作用，为后续研究估计给药方案，为疗效确证研究的设计、终点、方法学提供依据。Ⅱ期研究的重要目标是为III期临床确定给药剂量和给药方案。Ⅱ期临床的早期研究常采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量-效应关系；后期研究采用公认的平行剂量-效应设计，确定药物对拟定适应证的剂量关系。Ⅱ期临床研究的其他目的包括对潜在研究终点、治疗方案(包括合并给药)和目标人群(如轻度、重度疾患比较)的评价。”
从ICH指南可以看到，Ⅱ期临床试验可有多个研究目的并分为不同的试验。对中药、天然药物来说，可以探索纳入人群特点、病情程度、中医证候、剂量(浓度)、疗程、用法等。而是否进行探索和如何探索，应结合药物的特点和研究背景来确定。尤其是缺乏临床应用经验的品种、剂量和疗程等均需要探索。若有临床应用经验的品种，药物的工艺与既往临床用的工艺基本一致，可参考既往剂量经验使用，省略剂量探索过程。
3.3 遵循随机、对照和盲法原则
良好的随机对照试验是评价药品有效性的基础。盲法是防止出现偏倚的重要手段，目前的试验设计基本遵照这一原则。对照的选择方面新法规有很明确的要求，将在第三部分中详细讨论。
4 临床试验设计不合理的主要表现
近年来中药新药临床研究申报资料中，临床试验设计不合理主要表现在以下8个方面:(1)临床试验目的不清；设计模式化；(2)试验分期无区别，缺乏逻辑性；(3)未关注假设检验类型；(4)纳入人群不合理；(5)对照选择不合理；(6)观察时点和疗程、剂量、服药方法不合理；(7)疗效判定标准落后、不合理；(8)临床试验质量控制存在问题。
这8个方面存在的主要问题，临床试验设计和实施过程中一定要给予关注，避免发生。
5 假设检验类型
新法规强调临床试验病例数需符合统计学要求，首次明确提出“临床试验结果具有生物统计学意义”的技术要求。这就对我们目前采用的假设检验类型提出了明确的要求。
以上讨论了中药新药临床有效性研究的一般原则。由于按照新法规进行审评的经验不足，尚存在不当之处，敬请各位同仁指正。
有效性是药品的生命力，如何认识其有效性?如何避免错误评价?如何排除混杂的干扰因素，这都是临床试验的出发点。本文结合新法规的制定中药有效性研究的一般原则，不当之处敬请指正。
1 如何认识有效性
近些年若有闲暇时间，作者会看一些中医的医案。不轻信“效如桴鼓”的评价，用药品评价的角度来看，别有一番风味。如“石淋”按照西医疾病可能是泌尿系结石，仅仅症状消失并没有很大的临床意义，而是“石出”有效。名老中医岳美中有几例医案确实用药数剂有“沙石随尿而下”，并有X线为证，反映了中药的一定疗效。
鉴于中药临床特点，作为诊断制剂研发中成药的案例较少，为便于理解笔者将中药有效性集中在“某种干预措施给患者带来的好处”这一方面进行讨论。
有效性研究和评价是一个非常复杂的课题。因为所谓的干预可以是单独的，也可以是联合的。带来的好处可以是长期的，也可以是临时的。好处也许是可以感知的，也许从疾病的角度看是对患者有益的。总之，患者的受益是第一位的。
因此，从有效性评价角度来看，所谓的“好处”有可能混杂了许多干扰因素，评价的目的就是排除干扰因素，得出确定干预(试验药物)，在适当的人群上，通过适当的剂量和疗程，得到好处，这个“好处”是可以重复的。同时，这个“好处”与可能存在的安全隐患来说，是可以接受的。这就是我们进行试验的目的。
2 为什么无效的药物被认为“有效”
我们究竟需要了解哪些因素影响有效性的评价，使大家对“无效”的药物产生“有效”的幻觉。我们在临床有效性研究的过程中，一定要避免这样的情况发生。
2.1 诊断不确实和缺乏可信的评价疗效标准
如冠心病心绞痛仅凭症状和心电图判断可能存在假阳性诊断，心脏官能征患者可能会被以冠心病心绞痛患者纳入研究。所谓的有效其实是不可靠的。同样，疗效评价标准不被认可，得出的疗效也是不可靠的。
2.2 疾病的自限性与自发缓解
有些疾病有自限性可以自发缓解，如感冒和痛风性关节炎急性发作。纳入病程限定为5d，则疾病存在缓解的情况，说明是药物的疗效。由于古代医案多记录治疗前后的比较，缺乏安慰剂对照，是否真是药物的疗效还是疾病的自发缓解，我们在评价时还应有所甄别。如有些医案因缺乏安慰剂对照的临床试验，临床证据等级就没有RCT试验的证据等级高，让人产生若不服药可能疾病也能痊愈的想法。
2.3 安慰效应
很多疾病存在安慰剂效应，如冠心病心绞痛、妇女更年期综合征等。尤其是对疼痛的评价，安慰剂的确具有一定的疗效。
2.4 “张冠李戴”
有些临床试验不重视合并治疗的限定。疾病的好转也许并非是试验药物的作用，而是合并治疗的效果，可能出现张冠李戴的情况。
反过来看，也许本来是一个有效的药物，但是由于我们临床试验设计忽视了这4个问题，无法排除过多的混杂干扰因素，便无法得出可信的临床试验数据。
3 有效性试验设计的一般考虑
3.1 确定“试验目的”为试验设计的首要问题
建议临床试验设计人员可以从以下流程考虑:“药物研发背景→临床试验定位→临床试验目的→临床试验设计→疗效评价→说明书撰写→指导临床用药”。
目前申报资料多数案例存在试验目的不清、主观臆断性强的情况，研制者没有考虑到药品研发的规律。如剂量的确定，目前研究通常会忽视剂量的考察，所谓的剂量确定，只是在研发的初期基于药材处方工艺得率结合制剂的要求得出的，剂量的设置往往缺乏临床依据，临床试验对此考虑不足。按照法规的要求完成最少病例数，并且统计结果P≥0.05 就得出疗效与阳性对照药相当，试验药品有效的结论。这种试验设计具有代表性，反映了目前临床试验研究水平仍有待进一步提高的现状。
本文强化试验目的的重要性，是基于“从临床中来、到临床中去”的指导思想。试验目的要和临床定位紧密结合，才能研发出有临床价值的好药。所以进行有效性临床试验设计，一定要重视药品的研发背景，如果药物来源于临床，要重视药物在临床中是如何应用的、剂量多少、药物的疗效特点；若药品来源于科研，就要重视药物的药效学资料，若缺乏临床背景的信息就需要通过临床探索试验得到，并结合处方和适应证特点，尽可能反映药物的临床特点。
我们要确定试验目的首先要了解有效性的实质——临床价值，因为有效性研究重点在于发现和验证药物的临床价值。作为药品临床价值是多方面的，如治疗疾病、改善症状、改善证候、延缓疾病进展、预防疾病发生、防止疾病复发、减少不良反应、提高生活质量、减少死亡等不良事件发生、延长寿命、诊断疾病等等。定位于不同的临床价值，就会有不同的试验目的，临床试验设计就会有区别。
如冠心病心绞痛临床治疗的主要目的有:缓解心绞痛急性发作；减少心绞痛的发作频率、减轻疼痛程度，改善症状与证候；防止心肌梗死等心血管事件发生。不同的临床治疗目的，所需要的药物的特性就不同，临床试验就是要反映药物的不同特性，用于指导临床用药(图1)。
3.2 分期试验，由未知到已知、由探索到验证
为什么要进行临床分期，这是基于我们认识未知事物所必须经历的一个过程，是一个由未知到已知、由探索到验证的过程。
我们进行临床试验设计，每个试验都只有一个主要目的，只回答部分临床问题。在有效性方面，我们一定要重视II期临床试验的关键作用。ICH E8《临床研究的一般考虑》指出，“II期研究对于目标适应证的作用，为后续研究估计给药方案，为疗效确证研究的设计、终点、方法学提供依据。Ⅱ期研究的重要目标是为III期临床确定给药剂量和给药方案。Ⅱ期临床的早期研究常采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量-效应关系；后期研究采用公认的平行剂量-效应设计，确定药物对拟定适应证的剂量关系。Ⅱ期临床研究的其他目的包括对潜在研究终点、治疗方案(包括合并给药)和目标人群(如轻度、重度疾患比较)的评价。”
从ICH指南可以看到，Ⅱ期临床试验可有多个研究目的并分为不同的试验。对中药、天然药物来说，可以探索纳入人群特点、病情程度、中医证候、剂量(浓度)、疗程、用法等。而是否进行探索和如何探索，应结合药物的特点和研究背景来确定。尤其是缺乏临床应用经验的品种、剂量和疗程等均需要探索。若有临床应用经验的品种，药物的工艺与既往临床用的工艺基本一致，可参考既往剂量经验使用，省略剂量探索过程。
3.3 遵循随机、对照和盲法原则
良好的随机对照试验是评价药品有效性的基础。盲法是防止出现偏倚的重要手段，目前的试验设计基本遵照这一原则。对照的选择方面新法规有很明确的要求，将在第三部分中详细讨论。
4 临床试验设计不合理的主要表现
近年来中药新药临床研究申报资料中，临床试验设计不合理主要表现在以下8个方面:(1)临床试验目的不清；设计模式化；(2)试验分期无区别，缺乏逻辑性；(3)未关注假设检验类型；(4)纳入人群不合理；(5)对照选择不合理；(6)观察时点和疗程、剂量、服药方法不合理；(7)疗效判定标准落后、不合理；(8)临床试验质量控制存在问题。
这8个方面存在的主要问题，临床试验设计和实施过程中一定要给予关注，避免发生。
5 假设检验类型
新法规强调临床试验病例数需符合统计学要求，首次明确提出“临床试验结果具有生物统计学意义”的技术要求。这就对我们目前采用的假设检验类型提出了明确的要求。
目前的临床试验多采用传统假设检验(又称显著性检验)，这种检验在临床试验中用于判断药物疗效是不合理的，它不能准确区分两药疗效差异的方向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义。
传统的假设检验推断2个总体均数在统计学是否不相等，是纯粹的统计学意义，检验结论不能反映临床意义。如果得出P＞0.05，尚不能下结论。此时有可能两药疗效的总体均数确实相似，也有可能是把握度(检验效能)不够，尚需更大样本量进行检验。如P≤0.05说明两药疗效的总体均数确实不相等。但这种统计学意义的差异不一定具有实际的临床意义，也可能其临床意义是优效、等效或非劣效的，也可能劣于对照药。
因此，国际上根据研究目的不同，普遍采用非劣效检验、优效性检验和等效性检验。近期又有专家提出不存在等效性检验的观点。非劣效试验指主要研究目的是显示对试验药的反应，在临床意义上不差于(非劣于)对照药的试验。等效性试验指主要研究目的是要显示2种或多种处理的反应间差异的大小，在临床上并无重要性的试验，通常通过显示真正的差异、在临床上可以接受的等效的上下界值间来证实。优效性试验指主要研究目的是显示所研究的药物反应由于对比制剂(阳性或安慰剂对照)的试验。因此，我们在立项的时候就应该根据不同的研究目的，选择适当的研究比较类型，注意非劣效、等效和优效性设计三者之间的联系和区别，选择合适的对照组。以上讨论了中药新药临床有效性研究的一般原则。由于按照新法规进行审评的经验不足，尚存在不当之处，敬请各位同仁指正。
